Lactoferrine et Système immunitaire

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oct2000_report_lactoferrin_01.jpg-300x220 Lactoferrine et Système immunitaire

La Lactoferrine : Première protéine stimulante de notre système immunitaire

A la naissance, les nourrissons reçoivent l’aide précieuse de leur mère par le lait maternel pour faire face aux différentes infections, leur système immunitaire, pendant cette période néonatale, n’étant pas encore totalement fonctionnel. Bien que le lait maternel contienne une myriade de molécules biologiquement actives, l’une en particulier, la lactoferrine, a récemment reçu une large attention de la part des chercheurs, des praticiens de santé et du grand public.

Pourquoi cet intérêt?

La lactoferrine est une molécule énigmatique et fascinante, apparue avec les mammifères. C’est une glycoprotéine de la famille des transferrines, autrement dit capable de se lier au fer, un minéral essentiel, qui entre dans la composition de l’hémoglobine (sang) et participe à l’activité de plusieurs enzymes et protéines.

Naturellement présente dans le lait de la femme, la lactoferrine a été mise en évidence dans les laits de nombreuses autres espèces animales (vache, chèvre…). Dans le lait de la femme, sa concentration est de 1 à 2g/L (maximale dans le colostrum (1er lait maternel)), 5 à 10 fois plus élevée que dans le lait bovin. Elle est également présente dans les différents fluides de l’organisme tels que les larmes, le mucus, le sang ou la salive. On l’a trouve surtout dans nos cellules immunitaires (neutrophiles).

Bien qu’issue du lait, il n’existe aucun risque allergène ou d’intolérance lié à la prise de lactoferrine. En effet, la lactoferrine est une protéine parfaitement assimilée par l’organisme et semble être d’une totale innocuité.

D’un point de vue plus scientifique, la recherche fondamentale sur les propriétés moléculaires, cellulaires et physiologiques de la lactoferrine a considérablement abondé au cours des dernières années, la publication des résultats de chaque nouvelle étude générant toujours plus d’intérêt et d’engouement.

Les rôles de la lactoferrine paraissent essentiellement liés à la défense de l’organisme et aux mécanismes inflammatoires.

Elle possède des propriétés antibactériennes, antivirales, antifongiques (champignons, levures), anti-inflammatoires et antioxydantes.

Depuis ces 10 dernières années, de nouvelles propriétés ont été découvertes : régulation de la réponse immunitaire, protection contre le cancer, rôle anti tumoral et régulation de la croissance osseuse.

La lactoferrine est donc un élément clef de notre système de défense. Il nous paraît essentiel de découvrir les multiples facettes de cette protéine dans nos différents mécanismes de protection et de comprendre ses véritables intérêts thérapeutiques.

Les propriétés prometteuses de cette protéine sont le fruit de 30 années de recherche et sont encouragées par le National Institute of Health. Nous décrivons ci-après les caractéristiques biologiques de la lactoferrine issues des études scientifiques les plus récentes et un échantillonnage des propriétés thérapeutiques qui lui sont attribuées.

Le nom de la lactoferrine provient de sa faculté à se lier avec le fer (lacto = lait; ferrin = fer). En fait, la faculté de la lactoferrine à se lier au fer est cent fois plus importante que la transferrine, la principale protéine de transport du fer dans l’organisme. Les concentrations les plus élevées connues de la lactoferrine se trouvent dans le colostrum humain, ou premier lait, où les niveaux de mesure sont de 7 grammes / litre. Le lait maternel mature en contient beaucoup moins (environ 1 gramme / litre).

Un modèle similaire existe chez les bovins (lait de vache), mais les niveaux ne sont pas aussi élevés que dans le lait humain. La lactoferrine est également présente dans les neutrophiles (un type de globule blanc ou leucocytes), et, dans une moindre mesure, dans les sécrétions des glandes lacrymales, les glandes salivaires et la glande de la prostate.

La lactoferrine est une protéine dont la molécule est composée d’une branche unique d’acides aminés. Pour des raisons encore inconnues, la lactoferrine, en comparaison à d’autres protéines, est remarquablement résistante à la dégradation de ses propriétés après ingestion orale, prolongeant ainsi son activité fonctionnelle. La molécule de lactoferrine est également caractérisée par l’existence de domaines fonctionnels distincts. Ainsi, une partie possède une activité de ribonucléase, à savoir la capacité à briser les liaisons au sein des molécules d’acides nucléiques tels que l’acide ribonucléique (ARN). Une autre partie est responsable des propriétés de fixation du fer de la lactoferrine. L’activité de la ribonucléase et de fixation du fer sont directement impliquées dans les propriétés antimicrobiennes de la lactoferrine.

Les emplacements des récepteurs pour une substance biologiquement active dans les différents tissus donnent souvent des indices quant à ses actions, ou au moins le site de ses actions. Les Récepteurs auxquels se lie lactoferrine, vraisemblablement dans le cadre de ses effets biologiques, sont situés dans les tissus intestinaux, dans le cerveau, sur la surface de plusieurs types de globules blancs, de plaquettes sanguines, ainsi que sur certaines bactéries. Une Etude publiée récemment dans la revue scientifique Nature, suggère que la lactoferrine peut se lier à des parties de l’ADN dans le noyau cellulaire et influencer directement l’activité des gènes codés pour les protéines de la cellule.

Rôle dans le système immunitaire

Il est aujourd’hui prouvé que la lactoferrine joue un rôle important dans le système immunitaire. Les actions biologiques de la lactoferrine dans diverses conditions expérimentales sont vastes et comprennent: l’inhibition de la survie ou la croissance de nombreux microorganismes pathogènes; l’activation ou la stimulation d’une variété de cellules du système immunitaire, la régulation de la croissance cellulaire normale, l’inhibition de la tumeur maligne et la propagation des cellules cancéreuses chez l’animal de laboratoire.
Les concentrations physiologiques de la lactoferrine sont capables de tuer ou inhiber la croissance d’une large gamme d’organismes infectieux, y compris les bactéries, virus, parasites et champignons. Un mécanisme probablement impliqué dans au moins une partie des propriétés antimicrobiennes de la lactoferrine est celui de sa capacité de liaison avec le fer, la lactoferrine privant ainsi les organismes étrangers de fer essentiel à leur survie.

Fait intéressant, les bactéries non pathogènes, c’est à dire celles qui ont des effets bénéfiques dans le tractus gastro intestinal (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bifidus et Lactobacillus GG) peuvent être résistantes à ces effets dans la mesure où elles sont moins dépendantes de sources exogènes de fer. D’autres mécanismes étudiés pour les actions antimicrobiennes de la lactoferrine ont trait à la capacité de la lactoferrine à interférer avec le métabolisme des glucides ou l’activité de la ribonucléase, qui peut interférer avec la capacité de l’organisme à synthétiser des ARN, essentiels pour la synthèse des protéines microbiennes invasives. Heureusement, la lactoferrine ne semble pas interférer négativement avec ces processus dans les cellules de l’hôte humain.

Inhibition bactérienne

Les bactéries spécifiques inhibées par la lactoferrine incluent: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Helicobacter pylori, ces bactéries étant toutes porteuses de pathologies graves.

 Helicobacter pylori a récemment été identifiée comme la principale source de développement des ulcères d’estomac.

Alors que de nombreuses études ont porté sur les études des effets de la lactoferrine sur la croissance microbienne en laboratoire, des recherches récentes au Japon ont démontré que, lorsqu’elle est administrée par voie orale à des souris, la lactoferrine bovine dérivée, entraîne une réduction marquée de la prolifération des bactéries intestinales, notamment plusieurs souches de la bactérie pathogène, Clostridium. En outre, lorsqu’elle est administrée à des animaux de laboratoire, la lactoferrine diminue également le nombre de bactéries qui transitent ou traverse la paroi intestinale. Le transit des bactéries à travers l’épithélium intestinal permet aux bactéries d’accéder au système sanguin et lymphatique, et, si elles ne sont pas contrôlées par le système immunitaire de l’organisme, les infections et les maladies apparaissent.

Activité Antivirale

Récemment, plusieurs auteurs ont mis en évidence les propriétés antivirales puissantes de la lactoferrine.

Cette protéine semble exercer cette fonction contre certains types de virus, comme ceux de l’hépatite, de l’herpès (Cytomégalovirus) ou du VIH (Virus de l’immunodéficience humaine).

Le mécanisme de l’action antivirale de la lactoferrine n’est pas complètement élucidé. Elle inhibe, de façon directe, le virus en se liant aux récepteurs viraux, empêchant ainsi le virus de pénétrer et d’infecter les cellules saines. Elle interfère également sur le processus de multiplication du virus. Enfin, de manière indirecte, la lactoferrine participe à la destruction du virus en augmentant la réponse immunitaire de l’organisme face à l’infection virale. Dans un protocole d’expérimentation où  des souris sont infectées par un virus qui produit des conditions similaires à la leucémie, les souris ayant reçu la lactoferrine résistent mieux que les souris témoins, sur une échelle de graduation des symptômes de la maladie.

Activité Antifongique et Antiparasitaire

La lactoferrine inhibe également plusieurs espèces de champignons et certains parasites. Le Champignon inhibé par la lactoferrine est notamment le Candida albicans, levure naturellement présente dans l’organisme, mais responsable « des infections à levures», synonyme de  prolifération fongique agressive. La lactoferrine inhibe certains parasites par la stimulation du processus de phagocytose, grâce auquel les cellules immunitaires dévorent et digèrent les organismes étrangers. Elle  possède la capacité de se fixer sur les membranes de ces organismes et développe des stratégies pour les rendre instables, inhiber leur croissance et provoquer la mort cellulaire.

Fonction immunomodulatrice

La lactoferrine affecte la prolifération, la maturation et l’activation de plusieurs types de cellules immunitaires. Les études publiées objectivent le rôle de la lactoferrine dans la régulation, la maturation et l’activation des neutrophiles et des macrophages, des cellules immunitaires principalement responsables de la phagocytose. Les neutrophiles sécrètent la lactoferrine au cours de l’inflammation. La lactoferrine contribue également à la maturation et à  la fonction des lymphocytes, une autre classe importante de cellules immunitaires qui intègre des cellules responsables de la sécrétion d’anticorps et des cellules qui attaquent directement les organismes étrangers. Une remarquable étude a démontré que la lactoferrine prévient les infections à cytomégalovirus mortels en augmentant l’action des lymphocytes nommées « cellules tueuses naturelles » (cellules T qui attaquent et détruisent les virus).

Cytokines

Au niveau biochimique, la lactoferrine semble moduler la fonction immunitaire par des molécules chimiques appelées cytokines. Les cytokines appartiennent à une large classe de molécules régulant les interactions entre les différentes cellules de l’organisme. Les cytokines agissant spécifiquement entre les globules blancs ou leucocytes, sont appelées interleukines. De récents travaux ont porté sur la capacité de la lactoferrine à réguler la libération ou l’interaction d’interleukines et d’autres cytokines.

Rôle anti-inflammatoire et antioxydant

L’inflammation est une réponse locale de notre système de défense naturel face à l’invasion des corps étrangers. La réaction inflammatoire va mobiliser un ensemble de cellules destinées à éliminer les agents envahisseurs.

Cependant, une des conséquences d’une inflammation chronique d’un tissu, est la formation de corps instables, appelés radicaux libres. Nos cellules immunitaires neutralisent les envahisseurs pathogènes par le biais de réactions d’oxydation, responsables de ce phénomène de « stress oxydant ». De plus, le fer libre, massivement présent dans les zones d’inflammation et d’infection, va accélérer ces réactions d’oxydation et la production de radicaux libres, qui ont, à terme, des effets dévastateurs sur nos cellules.

La lactoferrine joue un rôle de régulateur de la réponse inflammatoire, capable d’activer et de mobiliser nos cellules immunitaires mais aussi d’exercer un rétrocontrôle négatif pour réduire la production de certaines cellules inflammatoires. Cette modulation du processus inflammatoire est particulièrement intéressante dans le cas des maladies inflammatoires telles que les arthrites rhumatoïdes, les inflammations chroniques de l’intestin, les maladies neurodégénératives ou même les allergies cutanée.

D’autre part, plusieurs travaux suggèrent que la lactoferrine réduit le stress oxydant.

Grâce à sa forte affinité avec le fer libre, la lactoferrine fonctionne comme un puissant antioxydant local protégeant les cellules immunitaires des radicaux libres générés au cours de la réponse inflammatoire.

Ainsi, la lactoferrine libérée au site de l’inflammation, en piégeant le fer, limite ce processus et les dommages causés à nos tissus.

 

Déficience immunitaire lors de la grossesse

 

Une théorie intéressante sur la lactoferrine et la fonction immunitaire a été étudiée sur la déficience immunitaire naturelle survenant chez les femmes durant la grossesse. L’immunodéficience lors de la grossesse est censée aider à éviter le rejet du fœtus, par la mère. Selon cette théorie, l’augmentation de la production de lactoferrine chez la mère au moment de la naissance pourrait être un facteur majeur dans la restauration de la fonction immunitaire de la mère et dans un même temps aider à prévenir l’infection chez le nouveau-né via le lait maternel. Malheureusement, la déficience immunitaire naturelle qui survient pendant la grossesse peut se manifester anormalement à d’autres moments avec pour conséquence un déficit immunitaire et favoriser l’apparition de pathologies.

Une carence dans la production de lactoferrine, protéine régulatrice essentielle du système immunitaire, pour l’enfant et la mère, pourrait être responsable de divers problèmes de santé, associés à un dysfonctionnement du système immunitaire.

 

Inhibition du cancer

 

L’un des usages les plus prometteurs de la lactoferrine est peut-être celui d’un possible agent anticancéreux dépourvu de toxicité.

En effet, la lactoferrine se place au carrefour de la régulation de processus cellulaires cruciaux que sont le cycle et la mort cellulaires. En exerçant un rôle de surveillance de la croissance des cellules, la lactoferrine lutte contre le développement de tumeurs et de métastases, ce qui suggère que cette molécule pourrait jouer le rôle d’un suppresseur de tumeur.

 

Les activités antitumorales de la lactoferrine ont d’abord été attribuées à son potentiel de modulateur immunitaire, et notamment à sa capacité à favoriser l’activité de certaines cellules tueuses contre les cellules tumorales (stimulation des « lymphocytes T killer »).

La lactoferrine est également capable d’inhiber la vascularisation (apport sanguin), ou suppression de l’angiogénèse, indispensable à la croissance des tumeurs et au développement des métastases.

Elle limite la croissance des cellules tumorales en agissant au cœur des mécanismes du cycle cellulaire, notamment par sa capacité à se fixer au fer et à en priver les cellules cancéreuses.

La lactoferrine, enfin, est capable de déclencher le processus de mort cellulaire (apoptose) des tissus cancéreux, par sa capacité à se lier aux récepteurs des cellules à la surface de certaines cellules cancéreuses.

La lactoferrine a été administrée en phase expérimentale pour inhiber la croissance de certaines tumeurs malignes et inhiber les métastases, ou la propagation des cellules cancéreuses chez des souris de laboratoire. Les recherches menées au Japon ont étudié les effets de la lactoferrine bovine chez les souris à qui l’on a inoculé des cellules cancéreuses selon un modèle spécifique distinct pour tous les types de cancer de la peau ou la leucémie. Les cellules cancéreuses utilisées dans ces expériences sont connus pour être hautement métastatique, c’est à dire ayant la faculté de transmettre facilement à partir d’un site de tumeur maligne et envahir ainsi d’autres organes et tissus. Lorsque la lactoferrine a été administrée juste après la formation de tumeurs, la croissance des cellules tumorales a été supprimée et la propagation des cellules cancéreuses dans les poumons et le foie était significativement inférieure chez les animaux témoins qui n’ont pas reçu de lactoferrine.

Conclusion

La découverte de la lactoferrine dans le lait maternel il y a soixante ans ne permettait pas d’imaginer qu’elle puisse posséder un tel potentiel thérapeutique.

Aujourd’hui, les dernières recherches sur l’activité de la lactoferrine nous donnent la possibilité d’aller plus loin dans le renforcement des défenses immunitaires. Les applications sont nombreuses et de plus en plus d’essais cliniques sont réalisés afin de tester son efficacité.

Les nombreux rôles de cet « ingrédient santé », notamment ses activités antioxydantes, antimicrobiennes et antivirales, et le fait qu’elle soit dépourvue de toxicité, donnent un intérêt majeur à cette protéine en termes de thérapie mais surtout de prévention d’infections bactériennes, fongiques et virales (infections hivernales, intestinales…) mais aussi en ce qui concerne la prévention des chocs infectieux survenant classiquement après une opération chirurgicale.

Ses activités immunorégulatrices et antitumorales, récemment découvertes, peuvent représenter une nouvelle voie dans la prévention et la thérapie inflammatoire et cancéreuse.

 

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